Polimorfizm genu oksydoreduktazy cytochromu P450 a farmakokinetyka pantoprazolu u zdrowych ochotników

Mateusz Kurzawski, Barbara Gawrońska-Szklarz, Urszula Adamiak-Giera, Elżbieta Wyska, Marek Droździk, Sylwia Szeląg-Pieniek

Abstrakt


ABSTRAKT

Wstęp: Genetycznie uwarunkowana aktywność enzymów metabolizujących leki może mieć znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. We wcześniejszych badaniach wykazano, że na aktywność enzymatyczną CYP2C19 może wpływać nie tylko polimorfizm genu kodującego ten cytochrom, lecz także zawartość reduktazy cytochromu P450 (POR) w mikrosomach ludzkich hepatocytów. Ludzki gen POR wykazuje dużą zmienność, a allel POR*28 jest związany ze zwiększoną aktywnością reduktazy, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonej aktywności układu CYP P450, w tym enzymu CYP2C19.

Celem badania było określenie związku pomiędzy polimorfizmem genu POR a parametrami farmakokinetycznymi pantoprazolu, substratu CYP2C19 w grupie zdrowych ochotników. W analizie uwzględniono także warianty genu CYP2C19.

Materiały i metody: U 30 osób, u których wykonano badanie pod kątem występowania jedno­nukleotydowych polimorfizmów: rs4244285 (681G>A, CYP2C19*2), rs12248560 (−806C>T, CYP2C19*17) oraz rs1057868 (31696C>T, POR*28). Stężenia pantoprazolu w osoczu zmierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w ciągu 8 godz. od przyjęcia pojedynczej doustnej dawki leku (40 mg).

Wyniki: Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu pantoprazolu pomiędzy osobami o różnych genotypach POR (*1/*1, *1/*28 i *28/*28). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że genotyp CYP2C19 istotnie wpływał na wartość wszystkich analizowanych parametrów farmakokinetycznych (p < 0.05), podczas gdy genotyp POR nie był istotnie związany z żadnym z nich.

Wnioski: Wyniki badania wskazują, że polimorfizm genu POR nie wpływa istotnie na farmakokinetykę pantoprazolu.

Słowa kluczowe


pantoprazol; farmakokinetyka; farmakogenetyka; POR; oksydoreduktaza cytochromu P450

Pełny tekst:

PDF (English)

Bibliografia


Shirasaka Y, Chaudhry AS, McDonald M, Prasad B, Wong T, Calamia JC, et al. Interindividual variability of CYP2C19-catalyzed drug metabolism due to differences in gene diplotypes and cytochrome P450 oxidoreductase content. Pharmacogenomics J 2016;16(4):375-87. doi: 10.1038/tpj.2015.58.

Chiba K, Shimizu K, Kato M, Nishibayashi T, Terada K, Izumo N, et al. Prediction of inter-individual variability in the pharmacokinetics of CYP2C19 substrates in humans. Drug Metab Pharmacokinet 2014;29(5):379-86. doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-13-RG-137.

Sim SC, Risinger C, Dahl ML, Aklillu E, Christensen M, Bertilsson L, et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther 2006;79(1):103-13. doi: 10.1016/j.clpt.2005.10.002.

Sanford JC, Guo Y, Sadee W, Wang D. Regulatory polymorphisms in CYP2C19 affecting hepatic expression. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(1):23-30. doi: 10.1515/dmdi-2012-0038.

Miller WL, Agrawal V, Sandee D, Tee MK, Huang N, Choi JH, et al. Consequences of POR mutations and polymorphisms. Mol Cell Endocrinol 2011;336(1-2):174-9. doi: 10.1016/j.mce.2010.10.022.

Agrawal V, Huang N, Miller WL. Pharmacogenetics of P450 oxidoreductase: effect of sequence variants on activities of CYP1A2 and CYP2C19. Pharmacogenet Genomics 2008;18(7):569-76. doi: 10.1097/FPC.0b013e32830054ac.

Elens L, Hesselink DA, Bouamar R, Budde K, de Fijter JW, De Meyer M, et al. Impact of POR*28 on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine A in renal transplant patients. Ther Drug Monit 2014;36(1):71-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e31829da6dd.

Saruwatari J, Ogusu N, Shimomasuda M, Nakashima H, Seo T, Tanikawa K, et al. Effects of CYP2C19 and P450 oxidoreductase polymorphisms on the population pharmacokinetics of clobazam and N-desmethylclobazam in japanese patients with epilepsy. Ther Drug Monit 2014;36(3):302-9. doi: 10.1097/FTD.0000000000000015.

Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population differences in major functional polymorphisms of pharmacokinetics/pharmacodynamics-related genes in Eastern Asians and Europeans: implications in the clinical trials for novel drug development. Drug Metab Pharmacokinet 2012;27(1):9-54.

Pedersen RS, Brasch-Andersen C, Sim SC, Bergmann TK, Halling J, Petersen MS, et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations. Eur J Clin Pharmacol 2010;66(12):1199-205. doi: 10.1007/s00228-010-0864-8.

Gawrońska-Szklarz B, Adamiak-Giera U, Wyska E, Kurzawski M, Gornik W, Kaldonska M, et al. CYP2C19 polymorphism affects single-dose pharmacokinetics of oral pantoprazole in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012;68(9):1267-74. doi: 10.1007/s00228-012-1252-3.

Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea and Febiger; 1989.

Román M, Ochoa D, Sánchez-Rojas SD, Talegón M, Prieto-Pérez R, Rivas Â, et al. Evaluation of the relationship between polymorphisms in CYP2C19 and the pharmacokinetics of omeprazole, pantoprazole and rabeprazole. Pharmacogenomics 2014;15:1893-901. doi: 10.2217/pgs.14.141.

Kurzawski M, Gawrońska-Szklarz B, Wrześniewska J, Siuda A, Starzyńska T, Droździk M. Effect of CYP2C19*17 gene variant on Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer patients. Eur J Clin Pharmacol 2006;62(10):877-80. doi: 10.1007/s00228-006-0183-2.

Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19. Mol Diagn Ther 2012;16(4):223-4. doi: 10.2165/11634960-000000000-00000.

Desta Z, Modak A, Nguyen PD, Lemler SM, Kurogi Y, Li L, et al. Rapid identification of the hepatic cytochrome P450 2C19 activity using a novel and noninvasive [13C]pantoprazole breath test. J Pharmacol Exp Ther 2009;329(1):297-305. doi: 10.1124/jpet.108.147751.

Karaca RO, Kalkisim S, Altinbas A, Kilincalp S, Yuksel I, Goktas MT, et al. Effects of genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes and MDR1 transporter on pantoprazole metabolism and Helicobacter pylori eradication. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017;120(2):199-206. doi: 10.1111/bcpt.12667.

Gao LC, Liu FQ, Yang L, Cheng L, Dai HY, Tao R, et al. The P450 oxidoreductase (POR) rs2868177 and cytochrome P450 (CYP) 2B6*6 polymorphisms contribute to the interindividual variability in human CYP2B6 activity. Eur J Clin Pharmacol 2016;72(10):1205-13. doi: 10.1007/s00228-016-2095-0.

Jannot AS, Vuillemin X, Etienne I, Buchler M, Hurault de Ligny B, Choukroun G, et al. A lack of significant effect of POR*28 allelic variant on tacrolimus exposure in kidney transplant recipients. Ther Drug Monit 2016;38(2):223-9. doi: 10.1097/FTD.0000000000000267.

Wei KK, Zhang LR. Interactions between CYP3A5*3 and POR*28 polymorphisms and lipid lowering response with atorvastatin. Clin Drug Investig 2015;35(9):583-91. doi: 10.1007/s40261-015-0317-3.

Kurzawski M, Malinowski D, Dziewanowski K, Droździk M. Impact of PPARA and POR polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics and new-onset diabetes in kidney transplant recipients. Pharmacogenet Genomics 2014;24(8):397-400. doi: 10.1097/FPC.0000000000000067.




DOI: http://dx.doi.org/10.21164/pomjlifesci.400

Copyright (c) 2018 Mateusz Kurzawski, Barbara Gawrońska-Szklarz, Urszula Adamiak-Giera, Elżbieta Wyska, Marek Droździk, Sylwia Szeląg-Pieniek

URL licencji: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pl/